Mundo de la Ciencia

Medicamentos Quirales small logo

Introducción

    Una reciente estimación sitúa el número de medicamentos recetados en el mundo en alrededor de 2,000. Aproximadamente la tercera parte de ellos son sustancias naturales en sí mismas o preparados por modificación química de productos naturales.

    La mayoría de fármacos procedentes de fuentes naturales son quirales y casi siempre se obtienen como un enantiómero y no como una mezcla racémica.

    Entre 1,300 medicamentos que se producen por síntesis orgánica no son más de 500 los que son quirales. Hasta hace poco, dichas sustancias eran, con pocas excepciones, preparadas, vendidas y administradas como mezclas racémicas incluso si la actividad terapécutica deseada residía en uno solo de los enantiómeros.

    Estimulado por numerosos factores que van desde la seguridad y la eficacia hasta la metodología sintética y la economía, esta práctica esta sufriendo un rápido cambio y son más y más los medicamentos sintéticos quirales disponibles en forma enantiomérica pura.

    Dado el alto grado de reconocimiento quiral inherente la mayoría de procesos biológicos es muy improbable que ambos enantiómeros de un medicamento quiral exhiban el mismo nivel, o incluso el mismo tipo de efecto. En caso extremo, un enantiómero tiene el efecto deseado, mientras que el otro no muestra ninguna actividad biológica.

    A diferencia de los fármacos obtenidos de fuentes naturales, los que se preparan en el laboratorio pueden ser quirales, o si son quirales se suelen producir y vender como mezclas racémicas. Por ejemplo, el ibuprofeno contiene un centro de quiralidad y sólo el enantiómero S tiene actividad analgésica y antiinflamatoria. El enantiómero R es inactivo por lo que la forma racémica es simplemente un medicamento que es 50% puro y contiene un 50% de "ingredientes inhertes", aunque en el organismo se convierte despacio en la forma S, que es la activa. Sin embargo, la sustancia que se vende con marcas como Advil, Nuprin y Motrin es una mezcla racémica de R y S.

    En este caso, que es relativamente raro, la forma racémica es simplemente un medicamento que es 50% puro y contiene un 50% de "ingredientes inhertes". Los casos reales son más complicados. Por ejemplo: el enantiómero S es el responsable de las propiedades analgésicas y antiinflamatorias del ibuprofeno, que se vende normalmente como mezcla racémica. El 50% del ibuprofeno racémico es el enantiómero R, que sin embargo no es totalmente desechado, ya que reacciones catalizadas por enzimas en nuestro cuerpo convierten a gran parte de él en (S)-ibuprofeno activo.

    Un inconveniente mucho más serio del uso de medicamentos como mezclas racémicas lo vemos en el caso de la talidomida, que se empleó brevemente como sedante y contra las náuseas en Europa y Gran Bretaña durante el período de 1959-1962. Las propiedades deseadas eran las de la (R)-talidomida. Sin embargo, la (S)-talidomida tiene un espectro de actividad biológica muy diferente y se vio que era la responsable de los aproximadamente 2,000 casos de graves defectos en niños nacidos de mujeres que la tomaron durante el embarazo.

    Otro ejemplo, la penicilina V, antiobiótico aislado del moho Penicillium, tiene la configuración 2S, 5R, 6R. Su enantiómero, que no existe en la naturaleza, pero que se puede preparar en el laboratorio, carece de actividad biológica.

    Sintetizar y administrar un enantiómero que no sirve para determinada función no sólo es un desperdicio desde el punto de vista químico, sino que se conocen muchos ejemplos de que la presencia del enantiómero "malo" es una mezcla racémica que puede afectar la capacidad del organismo para utilizar al enantiómero "correcto", o bien tiene efectos famacológicos indeseables. Por ejemplo, la presencia del (R)-ibuprofeno en la mezcla racémica, desacelera mucho la rapidez con que actúa el enantiómero S, desde 12 hasta 38 minutos.

    Para evitar este problema, las empresas farmacéuticas están inventando métodos para la llamada síntesis enantioselectiva, que les permita preparar un enantiómero y no una mezcla racémica. Ya se han desarrollado métodos viables para preparar el (S)-ibuprofeno, que se vende hoy en Europa. No tardará en llegar el tiempo en que veamos en la TV atletas famosos alabando las ventajas de los fármacos quirales.

    Estas investigaciones básicas dirigidas al conocimiento de los factores que controlan la estereoquímica de las reacciones químicas ha conducido a nuevos métodos sintéticos que permiten preparar moléculas quirales en forma enantioméricamente pura. Reconocido esto, la mayoría de compañías farmacéuticas han examinado sus fármacos existentes para ver cuáles de ellos eran los mejores candidatos para la síntesis de un único enantiómero, y cuando preparan un nuevo medicamento, diseñan sus síntesis de manera que se obtenga el enantiómero deseado.

    En 1992, la States Food and Drug Administration (FDA) publicó una guía que animaba a eso como principio, pero dejaba abierta la puerta para aprobar nuevos medicamentos como mezclas racémicas cuando lo justificasen circunstancias especiales.

    Un incentivo para desarrollar versiones enantioméricamente puras de medicamentos ya existentes es que a través del aumento de la efectividad o de un nuevo método de producción pueden ser normalmente protegidas por patente de forma separada del medicamento original. Así, el monopolio temporal que la ley de patente contempla como esencial para fomentar la innovación puede extenderse por la transformación de un medicamento quiral con éxito, pero racémico, en una versión enantioméricamente pura.

Otros ejemplos

Dexfenfluramina

  • Es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 y removido del mercado de Estados Unidos el 15 de septiembre de 1997.

  • La fenfluramina y dexfenfluramina aumentan la descarga del neurotransmisor serotonina desde las células del cerebro y también inhiben su recaptación. Actúan en el hipotálamo disminuyendo la ingesta alimentaria, por estimular la saciedad.

  • La fenfluramina es una mezcla racémica y la forma dextro (dexfenfluramina) parece ser la forma activa en la supresión del apetito.

  • Los efectos colaterales son diferentes a los de las drogas noradrenérgicas, observándose en algunos casos diarrea y aumento de movimientos intestinales.

  • La dexfenfluramina podría ocasionar somnolencia que desaparece con el tiempo y también se han asociado cuadros depresivos, especialmente si se suspende en forma abrupta.

  • Existen dos complicaciones que producen preocupación. La primera es que su empleo se ha asociado a hipertensión pulmonar primaria (un caso en un millón de pacientes tratados), que puede ser reversible. La segunda es una potencial neurotoxicidad de la dexfenfluramina, que se demostró en monos y ratas utilizando dosis elevadas (5 y 10 mg/kg), no habiéndose comunicado con dosis más bajas, las cuales aún eran mayores que su equivalente en humanos.

Epinefrina

  • La inyección de epinefrina se usa para tratar las reacciones alérgicas potencialmente mortales causadas por las picaduras de insectos, alimentos, medicamentos, látex y causas de otro tipo.

  • Los síntomas de una reacción alérgica incluyen resoplo, disnea (problemas para respirar), presión arterial baja, urticarias, prurito, inflamación, retortijones, diarrea y pérdida del control de la vejiga. La epinefrina pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes simpaticomiméticos. Funciona al relajar los músculos en las vías respiratorias y tensando los vasos sanguíneos.

Efedrina y Pseudoefedrina

  • La efedrina y la pseudoefedrina difieren únicamente en sus centros quirales, pero esto incide en un comportamiento fisiológico y químico diferente.

  • La efedrina se usaba como una droga antiasma, en tanto que la pseudoefedrina como descongestionante.

  • El 30 de diciembre de 2003 el gobierno federal de EEUU prohibió la venta de Efedrina, Ephedra y Ma-Huang una hierba que contiene entre sus principios activos efedrina, debido a que han sido vinculadas a una serie de muertes y a nocivos efectos secundarios. El secretario de Salud Pública Tommy Thompson dijo que "en base a la mejor evidencia científica" su departamento difundirá un alerta a los consumidores explicando los peligros de la efedrina y enviará circulares a los fabricantes para que cesen de vender el producto. La FDA publico una alerta al comnsumidor.

  • La evidencia cientifica a la que alude el secretaria de salud de EEUU es el estudio de 16,000 casos que en febrero de 2003,  la Corporación Rand, reveló, en el que se registraron efectos secundarios por el consumo de efedrina. El estudio incluye dos muertes, cuatro ataques cardíacos, nueve derrames cerebrales y cinco casos psiquiátricos. Es llamativo que el secretario de salud de EEUU haya dicho: "No quiero que ninguna persona use efedrina creyendo que de esa manera perderá peso".

  • La efedrina ademas de ser usada en los tratamientos de obesidad, es consumida por deportistas y personas que quieren mantener un estado de energia. La venta de efedrina por internet, en gimnasios, y en revistas de fitness, supera ampliamente a las prescripciones para obesidad.

  • Hay alguna discrepancia con las publicaciones del secretario de salud de EEUU que no toma en cuenta los numerosos estudios cientificos que demuestran que la asociacion efedrina-cafeina produce un notable descenso de peso sin mayores efectos adversos. Ciertamente, la efedrina aumenta la presión sanguínea y causa tensión excesiva en el organismo dependiendo de la dosis, razon por la que las dosis deben ser prescriptas y controladas por un medico. 

Saquinavir

  • El Saquinavir (marca comercial FORTOVASE) es un inhibidor de proteasa (las proteasas son basicamente proteínas que rompen otras proteínas) del HIV, tiene 6 carbonos quirales y por lo tanto, 64 isómeros posibles.

  • Los inhibidores de proteasa son una nueva clase de drogas que trabajan bloqueando la proteasa del HIV. Una vez que esta bloqueada la proteasa, el HIV hace copias de si mismo que no pueden infectar otras células. Los inhibidores de proteasa parecen ser menos tóxicos y tienen menos efectos secundarios que otras drogas.

  • El Saquinavir un polvo blanco a blancuzco e insoluble en medio acuoso a 25°C.

Viracept

  • El Nelfinavir (marca comercial Viracept) es otro de la nueva clase de drogas anti-HIV llamado inhibidor de proteasa.

  • Los inhibidores de proteasa son una parte clave en lo que se denomina tratamiento combinado, o sea, la combinación de una serie de fármacos que actuan conjuntamente para mantener su VIH bajo control. Los medicamentos para el VIH no curan ni previenen la propagación del virus

Ketoprofeno

  • El ketoprofeno es un inhibidor de la biosíntesis de prostaglandinas.

  • Alivia el dolor, la sensibilidad, inflamación y contracciones, todos síntomas causados por la artritis. También se usa para aliviar otros tipos de dolor, incluyendo los dolores musculares y menstruales, y el dolor después de una operación quirúrgica, trabajo dental o parto. :

  • El isómero (S)- es un analgésico llamado "droga antiinflamatoria no esteroidal".

  • El isómero (R)- se usa como aditivo en la pasta de dientes para evitar la enfermedad periodontal.

Fluoxetina

  • La fluoxetina (Prozac) se usa para tratar la depresión, el desorden obsesivo-compulsivo, algunos trastornos relacionados con los hábitos alimenticios y los ataques de pánico. La fluoxetina (Sarafem) se usa para aliviar los síntomas del trastorno dispórico premenstrual, incluyendo los cambios en el estado de ánimo, irritabilidad, hinchazón abdominal y la sensibilidad de los senos. La fluoxetina pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores selectivos de recaptación de serotonina. Funciona al aumentar la cantidad de serotonina, una sustancia natural en el cerebro que ayuda a mantener el equilibrio mental.

Allegra

  • La combinación de fexofenadina (nombre comercial Allegra-D) y pseudoefedrina se usa para aliviar la fiebre del heno y los síntomas de las alergias, incluyendo rinorrea; estornudos; congestión nasal; picazón en la garganta; y enrojecimiento, picazón y lagrimeo de los ojos. La fexofenadina pertenece a una clase de medicamentos llamados antihistamínicos. Funciona al bloquear la histamina, una sustancia en el cuerpo que causa los síntomas relacionados con las alergias. La pseudoefedrina pertence a una clase de medicamentos llamados descongestionantes. Funciona al secar las vías nasales.

albuterol

  • El componente activo de esta formulación es el albuterol racémico.

  • El albuterol es utilizado para prevenir cuando hay dificultades respiratorias debido al asma, bronquitis crónica, enfisema y otras enfermedades pulmonares.

  • Este es un tipo de medicamento de los llamados "beta antagonistas".

  • También se utiliza para prevenir broncoespasmo durante el ejercicio.

  • Los nombres comerciales utilizados han sido Ventolin, Proventil, Salbutamol, o Volmax. aprobados por la FDA en 1982.

  • Estudios hechos en el Halifax Regional Hospital, South Boston, VA, USA., han indicado claramente la mayor efectividad de uno de los isómeros llamado levalbuterol en comparación con la mezcla racémica. Esta publicación fue presentada en "The National Library of Medicine" en enero de 2003.

  • El albuterol racémico es una mezcla 50:50 del isómero (S)- y (R)-albuterol. Sepracor Inc. ha descubierto un nuevo medicamento para la prevención del broncoespasmo llamado Xopenex, eliminando el (S)-isómero

Mecanismo de acción de las drogas quirales

  • Es muy importante tomar en cuenta que desde el punto de vista del desarrollo de nuevas drogas y en cuanto a su mecanismo de accion, que la mayoría de ambientes biológicos consisten en moléculas enantioméricas (aminoácidos, nucleósidos, carbohidratos y fosfolípidos son moléculas quirales) esto hace que tenga sentido de que las drogas desarrolladas deban ser también quirales.

  • Recientemente, la FDA estodounidense (U.S. Food and Drug Administration) estableció nuevas guías para la prueba y comercialización de los fármacos quirales. Tras revisar estas guías, diversas comañías farmacológicas decidieron desarrollar únicamente los enantiómeros puros de los nuevos fármacos quirales. Además de la presión regulatoria, hay diversas consideraciones respecto a las patentes. Aunque una compañía tenga patentes para un fármaco racémico, a mendo es posible que se acepte el registro de una nueva patente para alguno de sus enantiómeros.

  • Antes de administrar una droga ésta pasa por una serie de etapas antes de ejercer su actividad.

  • La razón para el reconocimiento quiral por parte de los receptores de las drogas es una interacción de tres puntos entre el sustrato y el sitio activo del receptor o sitio activo de una enzima, respectivamente.

  • Ejemplo: Sólo el (-) enantiómero de la epinefrina tiene un grupo -OH en el sitio de unión, por lo que tiene una mayor actividad biológica.

  • Quizá, los ejemplos más evidentes de quiralidad en las moléculas biológicas son las enzimas, y todas ellas poseen diversos centros estereoméricos. Como ejemplo mencionaremos la quimotripsina, enzima que se encuentra en el intestino de los animales y cataliza la digestión de las proteínas. La quimotripsina posee 251 centros estereoméricos. El número máximo de estereoisómeros posible es 2251, el cual es un número inusitadamente grande, y que se encuentra más allá de nuestra comprensión. Afortunadamente, la naturaleza no desperdicia su preciosa energía y sus recursos de manera innecesaria, y un organismo dado sólo produce uno de estos estereoisómeros. Como las enzimas son sustancias quirales, la mayoría de ellas producen o reaccionan con sustancias acordes con sus requerimientos estereoquímico.

Síntesis Asimétrica

El 10 de octubre del 2001 se anunciaron los premiados con el Nobel en Química. Una mitad de los 950 mil dólares será compartida por el estadounidense William S. Knowles, investigador veterano de la empresa Monsanto, y el profesor Ryoji Noyori, de la universidad japonesa de Nagoya, por sus descubrimientos en las reacciones de
hidrogenación asimétrica catalítica. La otra mitad del premio la ganó el norteamericano K. Barry Sharpless, profesor del Instituto de Investigación Scripps, por su investigación en las reacciones catalíticas de oxidación asimétrica.

Estos descubrimientos han tenido un gran impacto en la obtención industrial de medicamentos que ahora pueden ser producidos en cantidades de cientos de toneladas en una sola de sus dos formas posibles, derecha (R) o izquierda (S), como explicaré adelante. La ventaja de esta producción de medicamentos puros es que disminuye al 50 % la cantidad de principio activo que se administra y con ello los posibles efectos colaterales, pues la segunda forma puede ser inactiva y en algunos casos hasta contraproducente y tóxica.

La separación, en un laboratorio o en una industria, de la mezcla de dos enantiómeros es un proceso difícil y caro. Por esa razón es de la mayor importancia que al producir una substancia se obtenga
directamente en una sola forma quiral. La oficina de drogas y alimentos de los Estados Unidos exigió en 1992 que a partir de esa fecha los medicamentos se deberían administrar sólo en la forma enantiomérica activa para disminuir los efectos tóxicos y colaterales en los pacientes.
Esto generó una gran inquietud industrial para desarrollar y utilizar métodos químicos que generaran de manera selectiva el enantiómero requerido.

En muchos casos, para que las reacciones químicas ocurran hay que suministrar energía, casi siempre por calentamiento. Suministrar energía redunda en un proceso difícil y caro, por eso los químicos han buscado la utilización de agentes químicos que faciliten las reacciones
disminuyendo la energía que necesitan y haciendo que los procesos sean lo más completos posibles. Esto es lo que se conoce como catálisis. Para que los catalizadores sean realmente útiles necesitan actuar en concentraciones pequeñas y no deben ser consumidos en la reacción. Los catalizadores tienen la virtud de hacer los procesos químicos más eficientes, selectivos y baratos. Los catalizadores para
transformaciones asimétricas no solamente hacen las reacciones más eficientes sino que conducen únicamente a una de las dos formas enantioméricas de las substancias. Esto tiene aplicación no sólo en la preparación de medicamentos sino también en la elaboración de substancias bioquímicas, pesticidas, colorantes, pigmentos, aromatizantes, cristales líquidos, materiales para la óptica no lineal y polímeros. El trabajo realizado por los tres químicos premiados ha permitido el desarrollo industrial de estos procesos y por lo tanto su merecido reconocimiento.


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©2004 Facultad de Ciencias Médicas